2021-12-27 21:57:13|已瀏覽：5458次
10月28日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于修訂唑來膦酸注射劑說明書的公告（2021年第128號）》（以下簡稱《公告》）。據(jù)《公告》顯示，根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對唑來膦酸注射劑說明書的內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂。
圖源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）
【不良反應(yīng)】
● 唑來膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。
● 最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。
● 尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。
● 已經(jīng)有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。
● 在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。
● 觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。
● 與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。
根據(jù)安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。
臨床試驗中的藥物不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表如下。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估：
很常見：≥10%；常見：≥1%和＜10%；不常見：≥0.1%和＜1%；罕見：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見：＜0.01%。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見：貧血
不常見：血小板減少、白細胞減少癥
罕見：全血細胞減少
免疫系統(tǒng)
不常見：過敏反應(yīng)
罕見：血管神經(jīng)性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)
常見：頭痛、感覺錯亂
不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐（繼發(fā)于低鈣血癥）
精神障礙
常見：睡眠失調(diào)
不常見：焦慮
罕見：精神混亂狀態(tài)
眼部
常見：結(jié)膜炎
不常見：視力模糊
罕見：葡萄膜炎
胃腸道
常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈
不常見：呼吸困難、咳嗽
罕見：間質(zhì)性肺疾�。�ILD）
皮膚和皮下組織
常見：多汗癥
不常見：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點狀皮疹）
肌肉骨骼和結(jié)締組織
常見：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直
不常見：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣
心臟
罕見：心動過緩，心律失常（繼發(fā)于低鈣血癥）
血管
常見：高血壓
不常見：低血壓
腎臟及泌尿系統(tǒng)
常見：腎功能損害
不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕見：獲得性范可尼綜合征
全身性疾病和給藥部位反應(yīng)
常見：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力
不常見：注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié)）、胸痛、體重增加
罕見：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹
實驗室檢查異常
很常見：低磷血癥
常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥
不常見：低鎂血癥、低鉀血癥
罕見：高鉀血癥、高鈉血癥
來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應(yīng)（頻率未知）
通過自發(fā)性報告和文獻病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應(yīng)報告。由于這些反應(yīng)是自愿報告的，報告來自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發(fā)生率（因此歸類為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)/休克
神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡
眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥
心臟：心房顫動
血管：低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣
皮膚和皮下組織：蕁麻疹
肌肉骨骼和結(jié)締組織：嚴重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折
腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷
特定的不良反應(yīng)
腎功能損傷
唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關(guān)。在對晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進行的預(yù)防骨相關(guān)事件的唑來膦酸注冊臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸（不良反應(yīng)）有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實體瘤（3.2%）。可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進展至腎衰竭和需要透析的報道。
骨壞死
雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報告），大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質(zhì)激素藥物）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾�。�。治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報告。
急性期反應(yīng)
這一不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時間常在唑來膦酸輸注后3天內(nèi)，這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。
安全性特征總結(jié)
在批準的適應(yīng)癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴重的不良反應(yīng)是：過敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。
唑來膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑來膦酸濃溶液
【不良反應(yīng)】
●“來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應(yīng)（頻率未知）”下應(yīng)包括：
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾�。侯M骨骨壞死
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾�。杭毙阅I損傷
●“特定的不良反應(yīng)”下應(yīng)包括：
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報告。
唑來膦酸注射液（100ml:5mg）
【不良反應(yīng)】
上市后經(jīng)驗
● 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾�。悍堑湫娃D(zhuǎn)子下和股骨干骨折
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